腫瘤型人工關節假體的發展現狀及優化策略
發布時間：2022-06-19 14:11 瀏覽量：3499
腫瘤型人工關節的臨床應用已趨于成熟，但松動、斷裂及感染等相關并發癥一直未得到很好解決，以至嚴重影響了患者整體的臨床效果。近年來，生物材料、表面處理和生物力學等相關基礎領域的研究進展為腫瘤型人工關節的設計改進提供了相應的理論基礎。對腫瘤型人工關節的表面涂層改進和應用抗菌處理技術降低假體感染率、通過優化假體的結構設計改進固定方式，以及降低假體松動率、機械并發癥等，是目前研究的主要方向。
日前，北京大學人民醫院骨腫瘤診療中心主任郭衛教授發表了一篇論文，介紹了腫瘤型人工關節材料的應用、腫瘤型人工關節設計結構的優化及假體固定方式的改進等。結合腫瘤領域前沿科技研究，以促進骨腫瘤診療的發展和進步。
郭衛，主任醫師，教授，博士生導師。現任北京大學人民醫院骨腫瘤診療中心主任，北京大學人民醫院骨科教研室主任，骨腫瘤研究室主任。亞太地區骨腫瘤學會（APMSTS）前任主席，國際保肢學會（ISOLS）前任主席，國際骶骨骨盆腫瘤研究協作組主席，兒童腫瘤協作組（COG）成員，東亞骨與軟組織腫瘤研究協作組（EMOG）成員，國際結締組織腫瘤協會成員，中華醫學會骨科學分會骨腫瘤學組組長（2005-2017年），中華醫學會腫瘤學分會骨腫瘤學組組長，中華醫學會骨科學分會委員，中國醫師學會骨科分會常委，中國醫師學會骨科分會骨腫瘤專業委員會主任委員，J Bone and Joint Surg 副主編，Chinese Medical Journal 編委、《中華骨科雜志》編委、《中華外科雜志》編委、Journal of Orthopaedic Science編委等。擔任多項國家級科研項目、國際合作項目負責人。獲得各類獎項10項，主持原發惡性骨腫瘤的規范化切除及功能重建的系列研究獲得國家科技進步二等獎。近年來共發表300余篇高水平論文，其中SCI收錄100余篇，主編了世界范圍內第一部關于骨盆環腫瘤切除重建技術的專著《骨盆腫瘤外科學》。主持制定了骨肉瘤、軟骨肉瘤、骨巨細胞瘤、尤文肉瘤和骨髓瘤的循證醫學診療指南。
收稿日期 2021-12-15
本文編輯：鄭昭
引用本文：郭衛. 腫瘤型人工關節假體的發展現狀及優化策略[J]. 中華解剖與臨床雜志, 2022, 27(3): 129-137. DOI: 10.3760/cma.j.cn101202-20211215-00377.
骨原發腫瘤總體發病率雖不高，但常造成患者肢體殘疾甚至危及生命。惡性骨腫瘤保肢治療的概念在過去的 40 年中逐漸發展成熟。保肢手術主要包括受累骨瘤段的完整切除和骨缺損的重建。在過去的40年里，美國和歐洲各國的骨腫瘤診療中心使用了各種各樣的重建技術，對骨腫瘤切除后肢體進行重建。通過對不同重建方法的中長期隨訪結果進行比較，金屬腫瘤型人工關節由于術后即刻穩定、術后短期及長期功能滿意等優點，目前已成為保肢術后功能重建的首選。雖然人工關節假體經過了40余年的發展，但其感染、松動、折斷等并發癥仍是影響臨床應用效果的嚴重問題，也是目前尚沒有很好解決的技術難題。
骨腫瘤切除后骨缺損范圍較大，較普通關節假體周圍更易形成較大的殘腔，再加上手術時間長、圍手術期間化療等因素，使得腫瘤型人工關節較普通人工關節有著更高的感染率。5年之內腫瘤型人工關節假體周圍感染率高達20%以上［1-2］ 。感染是腫瘤型人工關節臨床應用中最嚴重的并發癥，不但治療困難、治療效果差，而且對患肢功能及患者的生活質量造成嚴重影響，1/3~1/4的腫瘤型人工關節假體周圍感染患者最終選擇截肢的方法來控制感染。腫瘤型人工關節感染治療困難的主要原因是感染后形成具有高抗藥性的生物膜，即使全身應用大劑量抗生素，在病灶局部組織中亦難以達到有效的抗生素濃度，感染久治難愈，最終導致假體取出甚至反復感染不得不進行截肢。
腫瘤型人工關節的無菌性松動是影響人工關節使用壽命和遠期療效常見的并發癥，也是導致假體手術失敗的常見原因之一。研究表明，無菌性松動是多因素相互作用的，既有機械因素（假體磨損、微動、應力遮擋、結構設計等），又有生物因素（慢性炎癥反應、骨溶解相關細胞因子釋放和酶類激活等）［3］。嚴重的假體松動不僅需要多次翻修手術，而且患者骨量的嚴重丟失也會給肢體功能造成很大影響。腫瘤型人工關節由于缺損段較長、假體較重，髓內固定長度有時受到自體骨長度的影響，并且患者較為年輕，基礎活動水平較高，這些因素均是造成假體松動的主要原因。另外，腫瘤型人工關節由于缺損段較長，假體柄固定容易產生應力集中及應力遮擋，導致骨溶解及松動。使用骨水泥固定的腫瘤型人工關節會產生骨水泥顆粒，骨水泥破碎會產生磨屑，假體-骨水泥、骨-骨水泥界面的降解和剝離也會產生磨屑。表面多孔處理的人工假體可以促進骨的長入，進而促進骨-假體界面的封閉，阻止磨屑顆粒 和細胞因子的遷移。羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）廣泛應用于假體柄上，HA涂層具有骨誘導性，可以促進假體周圍的骨生成，增加骨和假體的整合強度［4］。
近20年來，雖然腫瘤型人工關節的應用已趨于成熟，但相應的并發癥一直沒有得到較好地解決，臨床應用效果遭遇瓶頸。在如何改進腫瘤型關節、降低使用并發癥方面，有些是可以借鑒普通關節的設計改進，但是，腫瘤型人工假體重建的缺損范圍、固定方式、材料性能、周圍軟組織特點決定了自身的特殊性。近年來，生物材料、表面處理和生物力學等相關基礎研究領域的進展已經為腫瘤型人工關節的設計改進提供了相應的理論基礎。
骨科內植物與周圍骨組織之間的生物活性結合是近10年來腫瘤型人工關節領域的研究熱點，其關鍵是生物材料表面必須具備骨誘導的生物活性。利用物理沉積、溶膠-凝膠、電化學沉積以及生物仿生等技術，在關節鈦金屬表面涂覆具備生物活性的生物陶瓷涂層、HA、鈦顆粒、鉭金屬顆粒等，是提高鈦金屬生物活性的有效手段之一。生物型髖關節通過對其表面進行適當處理，形成一層生物涂層，使其具有耐磨性及生物相容性，可增加骨生長速度、縮短術后恢復時間、降低微動引起的假體周圍產生纖維組織層的危險性，已經成為髖關節假體中的主流。目前預防生物涂層脫落的措施有：（1）涂層制備工藝的低溫化；（2）涂層顆粒納米化；（3）功能梯度涂層設計；（4）將涂層噴涂于粗糙的金屬假體表面提高其結合強度；（5）廣泛涂層取代局部涂層等。
針對腫瘤型人工關節假體臨床應用中的松動、斷裂及感染等并發癥，如何通過改進腫瘤型人工關節的表面涂層、應用抗菌處理技術降低假體感染率，如何通過優化假體的結構設計、改進固定方式降低假體松動率及機械并發癥，是目前研究的主要方向。
1、腫瘤型人工關節材料
腫瘤型人工關節在歷經了 40 余年的應用之后，以鈦合金與鈷鉻鉬合金為結構性材料的人工關節已經在臨床上得到了充分的驗證。醫用鈦合金（Ti6Al4V）是目前人工關節使用的主要合金。它是由不同結構的晶體組成的一種雙相材料，具有高強度和高抗疲勞性，與其他合金相比具有低彈性模量優勢。Ti6Al4V的彈性模量大約是鈷鉻鉬（CoCrMo）合金的一半，這有利于假體周圍骨骼的應力分擔，減少應力遮擋導致的骨吸收。兩者相比，Ti6Al4V合金生物相容性、抗疲勞能力更佳，而CoCrMo合金機械強度、耐磨損能力更強，兩種合金的結合為腫瘤型人工關節的制造提供了優良的結構性材料［5-7］。
由于 Ti6Al4V 合金的抗磨損能力較低，而摩擦系數較高，通常不用作關節面的材料。CoCrMo合金和陶瓷材料比Ti6Al4V合金更適合用于關節面的制造。腫瘤型人工關節假體主要由 CoCrMo合金的股骨遠端、Ti6Al4V 合金的脛骨平臺和髓腔桿以及聚乙烯（polyethylene，PE）的襯墊構成。CoCrMo和Ti6Al4V兩種合金材料構成的假體具有優良的抗磨損性能和力學強度，植入后可以使患者獲得即刻的關節穩定。然而，作為骨腫瘤關節置換使用的內植物假體，它還存在一些不足之處。第一，CoCrMo合金，所制備的假體質量過大（密度8.9 g/cm3 ），會加大周圍骨質的負荷，有可能會導致術后骨折和增加磨損；第二，CoCrMo 合金在磨損過程中產生的金屬顆粒會引起周圍組織的炎癥反應和骨溶解。由于腫瘤型人工關節假體與人體組織接觸面積更大、承受的機械應力也比普通人工關節成倍增加，所以腫瘤型人工關節的機械強度及生物相容性要求更高。
由于腫瘤型人工關節體積較普通人工關節體積成倍增加，假體植入后會造成患側肢體的質量顯著增加。骨腫瘤術后患者一般會有肌肉、韌帶的缺如和功能喪失，假體質量過大則增加了假體的機械失敗率。但是，在通過中空的假體設計降低假體質量的基礎上，實現周圍軟組織長入，提高假體的生物相容性為腫瘤型人工關節設計提供了新的思路。
雖然合金材料的抗疲勞、耐磨損能力較好，但兩者的生物相容性尤其是骨組織相容性并不令人滿意。首先，CoCrMo合金密度過大，所制備的假體質量過大，會加速周圍骨質的負荷。其次，作為金屬材料，CoCrMo合金和Ti6Al4V合金一樣，當放射線照射在其表面后會發生散射，產生金屬偽影。碳纖維增強型聚醚醚酮（carbon fiber-reinforced polyetheretherketone，CFR-PEEK）目前已被成功應用于骨科內植物制造領域。CFR-PEEK材料具有良好的力學強度（抗壓強度、彎曲強度、屈服應力、沖擊強度）和生物安全性，與金屬相比還具有更低的密度和更匹配的彈性模量：一方面，降低了內植物的質量、減輕了宿主骨的負擔；另一方面，其與宿主骨相近的彈性模量（約 3.8 GPa）可有效避免應力遮擋效應。因此，CFR-PEEK 作為骨腫瘤假體的制作材料具有廣闊的應用前景。此外，CFR-PEEK 材料的優良透光性能在骨科尤其是骨腫瘤領域，具有非常重要的應用價值。排除了金屬偽影的干擾可以幫助醫生發現早期的腫瘤復發；而且，解決了射線折射的問題后，骨科醫生可以更準確地判斷放療的劑量，周圍組織也能得到了更好地保護。CFR-PEEK材料的出現也為解決 CoCrMo合金假體金屬離子釋放的問題提供了一個非常好的替代方案（圖1）。
圖1動物（山羊）體內實驗用的聚醚醚酮（CFR-PEEK）材料制作的腫瘤關節假體
2、腫瘤型人工關節的設計結構優化
早期用于腫瘤切除后大段骨缺損重建的腫瘤型人工假體是定制式假體（custom-made endoprosthesis），即根據術前影像學檢查結果確定假體尺寸規格，再交由工廠量體裁衣，這一過程常需要數周時間。但隨著手術數量的增多，術前等待時間長、術中難以調整尺寸或更改手術方案等原因，定制式假體逐漸不能滿足臨床的需要。此外，由于結構設計和對生物力學認識方面存在欠缺，假體柄折斷等機械性失敗的發生率并不低。若翻修假體，則需要將整個假體全部翻修，而不僅僅是翻修折斷的假體柄。多種因素的促使下，假體廠商逐漸開始預先制作不同規格不同大小的定制式人工假體，在手術時按需要選擇；隨后進一步發展為預先制作假體模塊，在術中按需組裝成完整假體。在假體各模塊間采用莫氏錐度配合，滿足精確匹配的同時，又方便拆卸，由此組配式假體（modular endoprosthesis）誕生了。該設計能較好地滿足患者的個體差異，術前無需刻意等待假體生產，假體損壞時也僅需翻修發生損壞的假體模塊［8］。傳統定制式腫瘤型人工關節在近30年來已經逐漸被組配式腫瘤型人工關節取代。
早期定制型膝關節假體多為單純鉸鏈型（simple hinge），即股骨和脛骨組件通過單一鉸鏈軸連接，僅使膝關節在矢狀面上做屈伸運動，重建膝關節的穩定性，但隨訪發現無菌性松動發生率較高。隨著研究者對膝關節生物力學認識的逐漸深入，發現膝關節在屈伸運動時股骨和脛骨還伴有水平面的相對旋轉運動。據此改進設計并出現了旋轉鉸鏈式腫瘤膝關節假體（rotating-hinge），該設計更加仿生，集中于假體柄-骨界面的大部分旋轉力被旋轉平臺所吸收（圖2）。
圖2組配式旋轉鉸鏈型膝關節假體
無菌性松動假體和假體的機械性失敗仍然是假體失敗的主要原因。假體的鉸鏈型剛性鏈接是導致假體松動和機械性失敗的重要因素。郭衛團隊針對傳統鉸鏈型膝關節假體在臨床應用中的并發癥問題進行了深入研究，研發了雙動型人工膝關節假體，旨在降低鉸鏈型連接的膝關節假體的并發癥。該假體由于采用了旋轉軸的半球狀結構設計，在假體屈曲運動時，由于球窩的運動可以達到泄力的作用，明顯降低了膝關節活動過程中對關節假體柄的應力集中，理論上可以有效降低假體柄的折斷及松動的發生率。臨床上使用短期隨訪效果良好（圖3、4），長期使用結果還在隨訪中。該型膝關節假體設計在2015年獲得國家發明專利。
2021年，郭衛等［9］針對兒童患者設計了非鉸鏈型（仿生型）兒童膝關節假體，在盡量減少兒童保肢治療后的肢體不等長的前提下，設計一款既能避免關節置換造成的關節對側骨骺生長受阻，又能降低兒童全膝關節置換術后并發癥發生率的股骨遠端腫瘤型假體。
膝關節假體柄發生折斷和松動的主要原因是假體柄和骨之間界面的應力過大。目前，臨床廣泛采用的旋轉鉸鏈式假體在膝關節活動過程中會對股骨和脛骨柄產生較大應力，長期大量活動容易導致假體松動、折斷，往往需要行人工膝關節翻修術。尤其是兒童和青少年患者，由于其膝關節活動量大，以及骨骼的進一步生長，假體更容易提前松動；同時，由于兒童假體的柄通常較細，容易出現假體柄折斷。如何將膝關節假體運動時對假體柄產生的應力泄于關節腔內，是降低假體并發癥的最重要因素。解決該問題的關鍵步驟是消除膝關節假體的鉸鏈型結構，將剛性結構改為柔性結構。基于仿生學原理，該膝關節假體通過將剛性固定的鉸鏈式連接方式改為柔性連接固定的設計，在實現膝關節重建的同時，克服了鉸鏈式膝關節假體對股骨及脛骨應力集中的缺點，有效降低了發生假體的松動及斷裂的可能性，延長了假體的使用壽命（圖 5、6）。
仿生型兒童膝關節假體的設計創新主要體現以下幾個方面：（1）假體結構設計的創新。關節的連接采用人工韌帶穿過假體上預先制備好的孔道重建交叉韌帶及側副韌帶的仿生設計，可以在關節活動時將假體柄的應力降為零，有效降低假體柄的松動、折斷率，同時還具備可靠的關節穩定性。（2）脛骨PE襯墊為向后傾斜45°斜坡式、深盤型防過伸設計，增強了假體的初始穩定性；脛骨襯墊采用前穩定型設計，關節面向前延伸4 mm，增加了關節面的包裹面積，進一步加強了假體的穩定性。（3）脛骨平臺骨結合界面采用金屬骨小梁多孔結構，有利于骨長入。（4）直徑9 mm細柄、保留患者脛骨側的骨生長功能。這樣的仿生設計可以在關節活動時將假體柄的應力降為零，長期使用情況下，可以有效降低假體柄的松動、折斷率。
圖3 雙動型人工膝關節假體的結構設計 3A 假體結構示意圖 3B 假體實物圖
圖4 患兒男，5歲，左股骨遠端骨肉瘤，瘤段切除后行雙動型人工關節置換術 4A 術前左膝關節正位X線片 4B 術中假體置換 4C 術后左膝關節正側位X線片
圖5 仿生型兒童人工膝關節假體的結構設計 5A 假體結構設計圖 5B 聚乙烯襯墊實物圖 5C 脛骨側假體實物圖
圖6 患兒男，7 歲，左股骨遠端骨肉瘤，行瘤段切除、仿生型人工關節置換術 6A 術前左股骨正位X線片 6B 術中假體置換 6C 術后左膝關節正位X線片
3、假體固定方式改進
傳統骨科內植物的固定方式有水泥固定和生物固定。假體的固定方式直接決定假體的持久性，固定方式不合理將直接導致無菌性松動發生。
3.1 骨水泥固定
生物固定和骨水泥固定方式均能為假體提供堅強固定，但又都有一定的松動概率。這是因為生物固定型假體柄周圍應力遮擋和骨質溶解所致，而骨水泥固定型假體常在假體柄和骨水泥界面形成松動區域。目前，尚無隨機對照試驗或循證醫學證據對比哪種固定更優。水泥型固定方式可能更便于翻修手術時假體取出，而生物學固定方式一旦假體與骨界面發生骨整合，則很難將假體柄取出。腫瘤型單純鉸鏈式定制假體應用早期采用骨水泥固定的患者較多，骨水泥固定假體曾一度被認為有更高的松動率和假體周圍感染率［10］ 。隨著旋轉鉸鏈式假體的廣泛應用，有研究顯示，由于在骨-假體或水泥-假體界面的應力明顯降低，其松動率大幅下降［11］ 。近年研究多集中在對假體設計的改進以及新的固定技術的開發。有學者認為，骨水泥固定假體使用中會產生微小的骨水泥碎屑，這些碎屑常導致假體周圍感染和松動的發生［12］。Ward等［13］在假體體部和假體柄交接部進行多孔涂層處理，更利于軟組織附著和皮質外骨橋形成，在生物固定的同時阻擋髓腔內骨水泥碎屑的溢出，減少假體松動的發生?，F代的觀念認為，在行假體植入手術時，對髓腔擴髓應擴至與假體柄粗細相同的尺寸，再使用骨水泥填充假體與骨骼之間的微小間隙，在保留更多骨量的同時可以使用直徑更粗的假體柄，以獲得堅強的固定。在水泥柄固定過程中，要注意以下事項：（1）擴髓時一定要盡量去除髓腔內松質骨，使骨水泥能夠直接與皮質骨結合；（2）水泥注入髓腔前一定要放置排氣管，在水泥注入髓腔過程中，逐漸將髓腔內氣體及血液排除髓腔外，使得骨水泥能夠充滿髓腔內；（3）拔出排氣管后，應進一步向髓腔內擠壓水泥，使之壓入髓腔內尚存的松質骨骨小梁內，再用力插入假體柄。
3.2 生物學固定
3.2.1 骨長入表面涂層
理論上，生物固定型假體主要依靠緊壓配合技術與粗糙多孔或幾何表面的骨結合來達到假體的初始和遠期穩定，因此，假體表面經過多種處理后能夠改善骨與假體之間的結合，增加假體的穩定性。
人工關節的表面材料需要具備理化毒性弱、生物相容性好、抗感染、強度大、耐磨損等基本特性。根據表面材料的覆蓋部位不同，對材料本身的屬性也有不同的要求，比如：與骨骼接觸的部分，需要具有良好的機械強度，微觀結構要有利于骨質長入；與軟組織接觸的部分，則需要盡可能把理化毒性降到最低，減輕局部炎性排異反應發生，最大限度提高抗感染能力；與關節面接觸的部分，表面材料還需要具備足夠的機械強度和耐磨損性能。因此，實際使用中對表面材料的性能要求很高。
多孔表面結構也是金屬人工關節表面處理的一種重要方法。一般為了簡化加工工藝，多孔表面結構多與人工關節的結構性材料相同。以鈦合金為例，應用最為廣泛的 Ti6Al4V 合金加工工藝較為成熟，表面結構處理的微觀效果卻千差萬別：孔徑過于疏松不但不能充分誘導骨組織長入，還會降低人工關節的結構強度；孔徑過于密實則會完全阻止骨組織長入。表面結構牢固可以減少破碎材料顆粒對周圍組織的毒性反應；表面結構疏松則會加重脫落材料顆粒的毒性反應。目前，HA是在臨床上應用最為廣泛的一種人工關節表面噴涂材料［14］。HA除了與軟組織生物相容性較好之外，HA表面噴涂在理論上還有助于金屬假體周圍的骨長入發生，所以，該技術廣泛應用于非骨水泥方法固定的人工關節。然而，長期隨訪結果表明，現有的生物固定型假體仍存在相對較高的無菌性松動率，而且大部分多孔表面噴涂的假體其骨長入范圍及程度均有限，不僅與噴涂HA的孔隙率有關，更重要的是噴涂HA 表面的厚度不夠。相比于 HA 噴涂的骨長入效果來看，似乎使用鈦漿噴涂燒結的技術能夠使骨長入的效果更好。另外，鉭金屬棒用于股骨頭壞死修復也在臨床上得到應用。由于膝關節的原發惡性骨腫瘤多發生于青少年，而非骨水泥固定方法理論上可以降低遠期假體松動的發生率，所以，HA噴涂技術可能更適用于人工關節的長骨髓腔內固定。HA的表面噴涂工藝也是該技術應用的一大難點。
生物活性陶瓷是一種具有骨傳導活性的陶瓷支架，成骨可發生在陶瓷表面。磷酸鈣基生物活性陶瓷是迄今為止骨傳導活性最高的生物陶瓷［15-16］，其中，HA和磷酸三鈣最具應用前景。通過等離子體噴霧技術使HA附著于假體表面，經HA表面涂層處理的人工關節植入體內后，周圍骨組織能很快直接沉積在 HA 表面，并與 HA 的鈣、磷離子形成化學鍵而結合緊密，實現腫瘤假體重建后周圍軟組織貼附，降低周圍殘腔形成，降低感染發生率。由于各種表面材料屬性迥異，尚不能確定哪種材料最為優越，所以，針對腫瘤型人工關節不同結構的設計制作，并驗證不同表面材料的優劣才是最需要解決的問題。
鉭（Ta）是一種耐高溫、延展性好、抗化學腐蝕的金屬材料［17］。近20年來，有關鉭金屬生物安全性的研究有了比較完整的系列報道［18-19］，與臨床應用最為廣泛的 Ti6Al4V 合金相比，Ta具有不遜色的生物相容性。Fernández-Fairen 等［20］將61例頸前路減壓融合術的患者隨機分為2組（28 例患者使用Zimmer 公司的多孔 Ta 進行椎間融合，外33例利用自體髂骨復合前路鋼板融合），經過2年的隨訪發現，2組治療效果相當，都獲得了良好的融合效率和較少的并發癥。此外，多孔Ta植入物在治療髖關節疾病方面也取得了較好的臨床結果［21］。
除了優秀的生物相容性外，Ta被骨科醫生廣泛關注的還有其促進骨再生的生物活性。Ta 雖然具有優異的生物活性，但是力學性能上的缺陷一直是限制其應用的主要原因：首先，Ta的密度高達16.654 g/cm3（鈦合金的密度為 4.4 g/cm3）。因此，由Ta 制備的假體過重，在植入后對宿主骨的負擔較重。尤其是腫瘤型的人工關節，宿主骨量要遠遠小于普通關節，所以過重的假體導致植入后的即刻穩定性受影響，加重假體周圍骨量丟失。其次，Ta的彈性模量高達186~191 GPa，與人體骨骼（3~ 20 GPa）相差甚遠，彈性模量不匹配會導致應力遮擋效應，加快骨磨損和假體疲勞，不利于假體的遠期穩定。但是，通過制備涂層的方法可以很好地利用Ta的生物活性，并且對人工假體的力學特性幾乎不產生影響。目前，Zimmer公司的Ta涂層產品已經在臨床上取得了較為成功的長期隨訪結果。另外，通過多孔結構來增加 Ta 假體的力學適配性。最初通過化學酸蝕、機械加工等手段制備的多孔Ta內植物有效降低了彈性模量和假體的質量。鏤空的多孔結構有利于再生骨組織長入假體內部，并在假體表面形成牢固的骨整合，這大大增加了假體的遠期穩定性和使用壽命。隨著制備技術的進步，空間結構不規則、連通性不好等問題也暴露出來。連通性保證了骨長入的深度和骨整合的牢固程度。因此，3D打印技術就順理成章成為解決連通性問題的“金鑰匙”。
Ta金屬的3D打印技術相較于鈦合金起步較晚。主要是由于Ta金屬的熔點高達2996℃，對打印機的要求非常嚴苛，同樣嚴苛的還有Ta粉的制粉標準。具有規則空間結構和良好連通性的3D打印Ta內植物是有利于提高骨整合效率的［22］。從力學角度分析，3D打印技術將 Ta 金屬的孔隙率提高的80% 以上便可以確保內植物具有非常好的力學適配性（主要涉及質量和彈性模量方面）。
近年來，3D打印快速成型技術在骨科領域得到了普遍的推廣和應用。3D 打印技術正逐漸成為解決人工假體與骨的界面整合的技術突破口。在基礎研究方面，3D打印技術材料與傳統金屬材料的屬性差異得到了進一步全面評價［23］；3D打印技術應用于內植物表面涂層處理的研究也是層出不窮［24-27］。近年來，3D打印技術在骨科領域的最大進展應屬人工金屬假體的設計制造，其中最主要的突破莫過于人體負重骨缺損的金屬假體快速成型。負重骨不同于一般上肢帶骨，其在正常生理狀態下需要承擔一定重量，這對假體自身強度就提出了相應要求。此外，負重骨缺損時要求假體不但能填補缺損，還可以長期牢固固定，這對假體的生物相容性和骨長入能力又提出了更高要求。一般而言，基于電子束熔融技術和選擇性激光熔融的鈦合金 3D打印技術已基本能夠滿足以上要求。
3.2.2 抗感染表面涂層
假體周圍感染是目前文獻報道中最常見、對假體威脅最大的并發癥，是繼局部腫瘤復發導致保肢術后截肢的第二位原因［28］。一般控制假體周圍感染的方法就是取出假體進行曠置，待確認感染控制后，行二次手術重新置換關節。即使這樣，二期曠置控制感染的成功率也僅有70%左右。目前，很多研究側重于假體自身抗菌性能的研究，如混合抗生素骨水泥，抗生素涂層、抗生素緩釋劑等［29］。Furno 等［30］研究發現，銀離子因其強氧化性被證明具有良好的抗菌活性。此外，銀離子與鈦合金具有良好的相容性，與目前假體表面使用的HA涂層也能良好相容，且對骨長入無影響。Ghani等［31］ 觀察到，將銀離子鍍層復合鈦合金后，銀離子通過自鈍化過程在假體表現形成一層抗腐蝕膜，具有較好的抗假體周圍感染的能力。研究顯示，在假體表面進行碘離子的噴涂有效降低了假體的感染率［32-33］。
腫瘤型人工關節感染后，在假體周圍可能形成具有高抗藥性的生物膜，即使全身應用大劑量抗生素，在病灶局部組織中亦難以達到有效的抗生素濃度，導致感染久治難愈，最終不得不取出人工關節。若能在腫瘤型人工關節的表面搭載抗生素，從而在病灶局部直接釋放出高濃度抗生素，獲得較全身大劑量使用抗生素更高的殺菌抑菌效果，同時減少病菌耐藥性的出現，則可以解決常規用藥方式效率不高且毒性較大的問題?？股氐陌褚彩潜砻娌牧咸幚淼囊粋€重要趨勢。由于骨水泥包埋抗生素的藥物釋放曲線極為陡峭，抗生素僅能在骨水泥植入后很短的一段時間內釋放，之后則幾乎停止釋放［34］。有研究證明，如果選擇多孔表面材料包埋抗生素，那么抗生素的釋放曲線將更為平緩，假體周圍的抗生素釋放時限也更為長久。Takigami等［35］對腫瘤型人工關節表面進行覆蓋萬古霉素-HA 涂層，可以實現假體表面持續緩釋釋放抗生素，提高人工關節的抗感染能力。
3.3 髓腔個體化定制假體柄的固定方法
由于腫瘤型假體的固定完全依靠髓內假體柄，所以假體柄的固定效果至關重要。不僅假體柄的長度、直徑以及曲度對固定效果有著影響，其外形與髓腔的匹配程度對于固定的遠期效果也十分重要，在髖關節假體設計中該理論得到證實。大部分所謂生物固定型假體其實存在早期松動的問題。由于假體設計形狀不能與骨床完全貼附等因素，即使為達到與周圍骨質整合的目的做一些表面處理（如微孔處理、粗糙面或HA涂層等），假體柄表面的骨長入范圍及程度仍有限，骨結合率僅6%~20%。因此，對骨與假體結合范圍、深度和強度的增強作用均有限，對假體遠期穩定性的幫助并不理想。
由于個體髓腔解剖形態存在差異，現有組配式假體的假體柄不能較好地與每一位患者的髓腔尺寸相匹配，特別是生物固定對假體柄與髓腔匹配程度要求較高，幾何形狀一致時才能夠得到較好的壓配效果。并且，假體柄與髓腔幾何形狀相符合對于水泥固定同樣十分重要，因為骨水泥層厚薄均勻一致，降低了應力集中，減少了骨水泥層的裂紋。通過計算機輔助設計技術，實現根據患者的髓腔定制假體柄，從而提高匹配度，改善固定效果，降低松動發生率，實現個體化的精確制造，也是未來發展的方向。
人工骨關節假體重建的共性問題在于假體-骨整合效果欠佳。整合效果取決于人工假體和患者自體骨的匹配和愈合。匹配主要指結構和功能兩方面：結構匹配是指植入假體的外形及構件與原有組織的完全相同；功能匹配指植入假體在結構上能夠滿足患者關節活動要求，在力學性能上符合重建部位的生物力學環境，實現假體的遠期完好，無需在外形及結構上與原有組織完全匹配。愈合是人工假體通過金屬-骨界面與宿主骨的整合，對于人工假體與骨的接觸面，結構和材料屬性決定了其整合的效果，理想的結構和材料屬性應較接近缺損區域骨骼，但傳統的加工方法無法實現人工假體梯度材料屬性結構加工。3D 打印技術可以制造出不同空隙率的假體表面結構，可以制造不同密度的假體和假體表面，其骨整合的效果無論在動物體內還是人體內均得到了充分的證實［36］ 。因而，3D打印多孔金屬骨小梁結構已經成為人工關節與骨的界面骨整合的金標準。Arabnejad等［37］利用3D打印技術設計制造了一款用于髖關節置換的鈦合金股骨柄，該假體具有特殊的整體多孔結構；與傳統股骨柄相比，能夠顯著減少股骨柄對股骨的應力遮擋效應。
增材制造技術目前多用于個性化定制的人工假體制造，尤其適用于長骨大段骨關節缺損。在剩余骨段長度較短，尤其是皮質骨有效固定段很短、不足以固定常規假體柄的患者，3D打印技術可以制作出較為粗短的長度合適的假體柄，通過壓配固定于髓腔內，假體及骨外側輔以鋼板固定，可以有效解決此類情況下的人工假體重建。大量臨床實踐已經證實，3D打印多孔金屬骨小梁結構可以很好地與髓腔內側自體骨整合。對于兒童腫瘤鄰近關節骨骺的病例，使用 3D打印金屬假體、保留關節面的重建方法尤其成功，多孔金屬骨小梁結構可以與保留的骨骺骨面進行完美整合。但就目前采用的增材制造梯度打印制備的假體柄而言，力學強度尚不能達到機加工生產的假體柄強度，因而多用于粗短柄的制造。
利益沖突 作者聲明不存在利益沖突
參考文獻
[1] Haijie L, Dasen L, Tao J, et al. Implant survival and complication profiles of endoprostheses for treating tumor around the knee in adults: a systematic review of the literature over the past 30 years[J]. J Arthroplasty, 2018, 33(4):1275-1287.e3. DOI: 10.1016/j.arth.2017.10. 051.
[2] Henderson ER, Groundland JS, Pala E, et al. Failure mode classification for tumor endoprostheses: retrospective review of five institutions and a literature review[J]. J Bone Joint Surg Am, 2011, 93(5):418-429.
[3] Gallo J, Goodman SB, Konttinen YT, et al. Osteolysis around total knee arthroplasty: a review of pathogenetic mechanisms[J]. Acta Biomater, 2013,9(9):8046-8058. DOI: 10.1016/j.actbio.2013.05.005.
[4] Herrera A, Mateo J, Lobo-Escolar A, et al. Long-term outcomes of a new model of anatomical hydroxyapatite-coated hip prosthesis[J]. J Arthroplasty, 2013, 28(7): 1160-1166. DOI: 10.1016/j.arth.2012.06.033.
[5] Long M, Rack HJ. Titanium alloys in total joint replacement--a materials science perspective[J]. Biomaterials, 1998, 19(18): 1621-1639. DOI: 10.1016/s0142-9612(97)00146-4.
[6] Semlitsch M, Willert HG. Implant materials for hip endoprostheses: old proofs and new trends[J]. Arch Orthop Trauma Surg, 1995, 114(2): 61-67. DOI: 10.1007/ BF00422826.
[7] 應明 . 人工關節相關材料學//呂厚山 . 現代人工關節外科學[M]. 北京:人民衛生出版社,2006.
[8] Duda GN, Elias JJ, Valdevit A, et al. Locking strength of Morse tapers used for modular segmental bone defect replacement prostheses[J]. Biomed Mater Eng, 1997, 7(4): 277-284.
[9] 郭衛, 梁海杰, 楊毅, 等. 仿生腫瘤型膝關節假體重建兒童股骨遠端骨肉瘤切除后骨缺損[J].中華骨科雜志,2021,41(4):201-210.DOI: 10.3760/cma.j.cn121113-20201201-00697.Guo W, Liang HJ, Yang Y, et al. Reconstruction with a bionic knee megaprosthesis after resection of a distal femoral osteosarcoma in children[J]. Chin J Orthop, 2021, 41(4): 201-210. DOI: 10.3760/cma.j.cn121113-20201201-00697.
[10] Sharma S, Turcotte RE, Isler MH, et al. Cemented rotating hinge endoprosthesis for limb salvage of distal femur tumors[J]. Clin Orthop Relat Res, 2006, 450: 28-32. DOI: 10.1097/01.blo.0000229316.66501.fc.
[11] Chao EY, Sim FH. Modular prosthetic system for segmental bone and joint replacement after tumor resection[J]. Orthopedics, 1985, 8(5):641-651.
[12] Sharma S, Turcotte RE, Isler MH, et al. Experience with cemented large segment endoprostheses for tumors[J]. Clin Orthop Relat Res, 2007, 459: 54-59. DOI: 10.1097/ BLO.0b013e3180514c8e.
[13] Ward WG, Johnston KS, Dorey FJ, et al. Extramedullary porous coating to prevent diaphyseal osteolysis and radiolucent lines around proximal tibial replacements. A preliminary report[J]. J Bone Joint Surg Am, 1993, 75(7): 976-987. DOI: 10.2106/00004623-199307000-00003.
[14] Herrera A, Mateo J, Lobo-Escolar A, et al. Long-term outcomes of a new model of anatomical hydroxyapatite-coated hip prosthesis[J]. J Arthroplasty, 2013, 28(7): 1160-1166. DOI: 10.1016/j.arth.2012.06.033.
[15] Park E, Sr CRA, Hoelzer DT, et al. Interfacial characterization of plasma-spray coated calcium phosphate on Ti-6Al-4V[J]. J Mater Sci Mater Med, 1998,9(11):643-649. DOI: 10.1023/a: 1008931508465.
[16] Wren A, Akgun B, Adams B, et al. Characterization and antibacterial efficacy of silver-coated Ca-Na-Zn-Si/Ti glasses[J]. J Biomater Appl, 2012, 27(4): 433-443. DOI: 10.1177/0885328211411000.
[17] Warburton A, Girdler SJ, Mikhail CM, et al. Biomaterials in spinal implants: a review[J]. Neurospine, 2020, 17(1): 101-110. DOI: 10.14245/ns.1938296.148.
[18] Matsuno H, Yokoyama A, Watari F, et al. Biocompatibility and osteogenesis of refractory metal implants, titanium, hafnium, niobium, tantalum and rhenium[J]. Biomaterials, 2001, 22(11): 1253-1262. DOI: 10.1016/s0142-9612(00) 00275-1.
[19] Findlay DM, Welldon K, Atkins GJ, et al. The proliferation and phenotypic expression of human osteoblasts on tantalum metal[J]. Biomaterials, 2004, 25(12): 2215-2227. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2003.09.005.
[20] Fernández-Fairen M, Sala P, Dufoo M, et al. Anterior cervical fusion with tantalum implant: a prospective randomized controlled study[J]. Spine (Phila Pa 1976), 2008, 33(5): 465-472. DOI: 10.1097/BRS. 0b013e 3181657f49.
[21] Nakashima Y, Mashima N, Imai H, et al. Clinical and radiographic evaluation of total hip arthroplasties using porous tantalum modular acetabular components: 5-year follow-up of clinical trial[J]. Mod Rheumatol, 2013, 23(1): 112-118. DOI: 10.1007/s10165-012-0618-9.
[22] Guo Y, Xie K, Jiang W, et al. In vitro and in vivo study of 3D-printed porous tantalum scaffolds for repairing bone defects[J]. ACS Biomater Sci Eng, 2019, 5(2): 1123-1133. DOI: 10.1021/acsbiomaterials.8b01094.
[23] Langlais F, Belot N, Ropars M, et al. The long-term results of press-fit cemented stems in total knee prostheses[J]. J Bone Joint Surg Br, 2006,88(8):1022-1026. DOI: 10.1302/ 0301-620X.88B8.17722.
[24] Song B, Zhao X, Li S, et al. Differences in microstructure and properties between selective laser melting and traditional manufacturing for fabrication of metal parts: a review[J]. Front Mech Eng, 2015, 10(2): 111-125. DOI: 10.1007/s11465-015-0341-2.
[25] Xiu P, Jia Z, Lv J, et al. Tailored surface treatment of 3D printed porous Ti6Al4V by microarc oxidation for enhanced osseointegration via optimized bone in-growth patterns and interlocked bone/implant interface[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2016, 8(28): 17964-17975. DOI: 10.1021/acsami.6b05893.
[26] Shah FA, Snis A, Matic A, et al. 3D printed Ti6Al4V implant surface promotes bone maturation and retains a higher density of less aged osteocytes at the bone-implant interface[J]. Acta Biomater, 2016, 30: 357-367. DOI: 10.1016/j.actbio.2015.11.013.
[27] Palmquist A, Shah FA, Emanuelsson L, et al. A technique for evaluating bone ingrowth into 3D printed, porous Ti6Al4V implants accurately using X-ray micro-computed tomography and histomorphometry[J]. Micron, 2017, 94: 1-8. DOI: 10.1016/j.micron.2016.11.009.
[28] Manoso MW, Boland PJ, Healey JH, et al. Limb salvage of infected knee reconstructions for cancer with staged revision and free tissue transfer[J]. Ann Plast Surg, 2006, 56(5): 532-535; discussion 535. DOI: 10.1097/01. sap.0000203990.08414.ad.
[29] Nair LS, Laurencin CT. Nanofibers and nanoparticles for orthopaedic surgery applications[J]. J Bone Joint Surg Am, 2008, 90 Suppl 1:128-131. DOI: 10.2106/JBJS.G.01520.
[30] Furno F, Morley KS, Wong B, et al. Silver nanoparticles and polymeric medical devices: a new approach to prevention of infection? [J]. J Antimicrob Chemother, 2004, 54(6): 1019-1024. DOI: 10.1093/jac/dkh478.
[31] Ghani Y, Coathup MJ, Hing KA, et al. Development of a hydroxyapatite coating containing silver for the prevention of peri-prosthetic infection[J]. J Orthop Res, 2012,30(3):356-363. DOI: 10.1002/jor.21543.
[32] Shirai T, Tsuchiya H, Nishida H, et al. Antimicrobial megaprostheses supported with iodine[J]. J Biomater Appl, 2014,29(4):617-623. DOI: 10.1177/0885328214539365.
[33] Tsuchiya H, Shirai T, Nishida H, et al. Innovative antimicrobial coating of titanium implants with iodine[J]. J Orthop Sci, 2012,17(5):595-604. DOI: 10.1007/s00776-012-0247-3.
[34] Corona, PS, Barro, V, Mendez, M, et al. Industrially prefabricated cement spacers: do vancomycin- and gentamicin-impregnated spacers offer any advantage?[J]. Clin Orthop Relat Res, 2014,472(3):923-32. DOI: 10.1007/ s11999-013-3342-7.
[35] Takigami I, Ito Y, Ishimaru D, et al. Two-stage revision surgery for hip prosthesis infection using antibiotic-loaded porous hydroxyapatite blocks[J]. Arch Orthop Trauma Surg, 2010, 130(10): 1221-1226. DOI: 10.1007/s00402-009-0991-9.
[36] Ji T, Yang Y, Tang X, et al. 3D-Printed modular hemipelvic endoprosthetic reconstruction following periacetabular tumor resection: early results of 80 consecutive cases[J]. J Bone Joint Surg Am, 2020, 102(17): 1530-1541. DOI: 10.2106/JBJS.19.01437.
[37] Arabnejad S, Johnston B, Tanzer M, et al. Fully porous 3D printed titanium femoral stem to reduce stress-shielding following total hip arthroplasty[J]. J Orthop Res, 2017, 35(8):1774-1783. DOI: 10.1002/jor.23445.
版權所有 ? 1998-2021 北京力達康科技有限公司 備案號：京ICP備14026466號 
京公網安備 11011302003306號
